基金

<p>作者:Barnett,Anthony Allsworth,Josie;詹姆森,凯文; Mann,Rachel关键词:DPP-4抑制剂 - 格列酮 - 肠促胰岛素 - 二甲双胍 - 2型糖尿病 - 体重增加摘要背景:目前美国糖尿病协会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)治疗指南推荐二甲双胍(其中不能促进体重增加)作为2型糖尿病患者的一线抗高血糖药物但是,当二甲双胍失败时,推荐的附加治疗方案(磺脲类,格列酮类和基础胰岛素)可以显着增加体重</p><p>本文综述了目前2型糖尿病治疗对体重的影响,并讨论了该患者组体重增加的潜在影响范围:进行MEDLINE检测以评估2型糖尿病患者体重变化的患病率和影响(1966年1月发表的文章)和磺脲类,格列酮类,胰岛素,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和肠促胰岛素的作用记录这些患者的体重(2004年1月至2006年9月之间搜索)结果:体重增加一般不仅影响糖尿病患者实现血糖控制的生理能力,还影响他们的心理健康,生活质量和持久性与高血糖治疗相比,糖尿病患者的体重和肥胖过多也与提高医疗资源利用率有关肥胖的发展也与心血管风险增加有关,尽管药物诱导的体重增加本身与心血管风险增加之间的联系尚未确定新型口服DPP-4抑制剂(如西他列汀和维达列汀)的初步临床试验经验表明,这些药物是重量中性的,同时在加入二甲双胍时提供改善的血糖控制结论:因为目前可用的附加治疗可以导致体重增加,医生开始对患者进行附加治疗o不能再用二甲双胍实现血糖控制面临改善血糖控制同时导致体重增加的问题口服DPP-4抑制剂如西他列汀和维达列汀的初步临床试验经验表明,这些药物可能是体重的重要口服治疗选择 - 添加到二甲双胍时的中性血糖控制因此,新的口服DPP-4抑制剂代表了目前可用于治疗2型糖尿病的口服治疗方案的潜在重要补充</p><p>现在需要进行长期临床试验来评估与已建立的抗高血糖药物类别相比,这些药物的相对风险/收益情况简介目前,人们对超重体重(体重指数[BMI]> 25 kg / m ^ sub 2 ^)和肥胖(BMI>)的流行感到非常担忧</p><p> 30kg / m ^ sub 2 ^)在许多国家,由于其深远的健康后果,包括但不限于2型然而,对已经被诊断患有糖尿病的患者体重增加和肥胖的重要性的关注要少得多</p><p>这可能是重要的,因为与肥胖有关的胰岛素抵抗的增加可能会使血糖控制更难实现肥胖和体重增加也可能影响心理健康,从而降低患者的生活质量,生产力和坚持抗高血糖治疗二甲双胍是一种高效的一线抗高血糖药物治疗方法,用于2型糖尿病患者尚未实现仅通过生活方式干预进行血糖控制英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,二甲双胍具有心脏保护作用,可显着降低超重2型糖尿病患者的死亡率3目前的美国糖尿病协会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)共识典型的高血糖管理算法e 2糖尿病建议,当二甲双胍不能维持血糖控制时(糖化血红蛋白[HbA ^ sub 1C ^]> / = 7%),应使用磺脲类,格列酮或基础胰岛素4 A开始加用治疗</p><p>来自UKPDS等大规模临床结果试验的证据证明,二甲双胍,磺脲类和胰岛素治疗对血糖控制具有微血管疗效</p><p> 最近的结果研究也提供了证据表明格列酮可以改善2型糖尿病患者的临床结果6然而,与二甲双胍相比,所有这些附加选择都可以导致体重增加因此,医生面临着改善血糖控制的问题</p><p>对于二甲双胍单药治疗不再适用的患者,可能会引起体重增加在本文中,我们回顾了目前2型糖尿病治疗方案对体重的影响,并讨论了这一患者组体重增加与抗高血糖药物的影响我们也回顾关于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的新兴临床证据,这是一种新的口服抗高血糖药物,当加入现有的抗高血糖药物时可提供改善血糖控制而无增重的前景搜索策略和选择标准综合评述2型糖尿病患者体重变化的患病率,原因和影响通过MEDLINE搜索1966年1月至2006年8月期间发表的文章进行了根据以下搜索术语采用广泛的搜索策略:一般疾病术语(成人,2型糖尿病,2型糖尿病,2型糖尿病患者),体重术语(体重,体重,体重增加,体重增加,体重增加,体重指数,BMI),患病率和影响项(患病率,发病率,频率,症状,成本,成本效用,成本效益,健康相关的生活质量) ,HRQoL,健康相关效用,HRU,QoL,效用,满意度,患者满意度,治疗满意度,依从性,药物/治疗依从性)和治疗术语(磺脲类,磺酰脲类,吡格列酮,罗格列酮,二甲双胍,胰岛素)疗效的文献综述通过MEDLINE搜索2004年1月发表的文章,对2型糖尿病患者的磺脲类,格列酮类,DPP-4抑制剂和肠促胰岛素类似物进行体重测定此搜索不包括α葡萄糖苷酶抑制剂或餐时葡萄糖调节剂,因为这些药物类别在英国很少使用</p><p>搜索术语如下:药物类别(磺脲类或磺酰脲类或噻唑烷二酮或格列酮或PPAR或吡格列酮或罗格列酮或二甲双胍或胰岛素),和(体重指数或体重或体重或体重增加或体重增加)和(2型糖尿病或2型糖尿病)和(成人)通过替代药物为DPP-4抑制剂构建类似的搜索(DPP-4抑制剂或维达列汀或LAF-237或西他列汀或MK-0431或沙格列汀或BMS-477118)的类别术语,对于肠促胰岛素类似物,用(肠降血糖素类似物或艾塞那肽或AC2993或利拉鲁肽代替药物类术语)或NN211)文章的排除标准如下:(1)评论文章; (2)没有记录平均体重变化的研究与研究治疗; (3)研究评估BMI的变化,而不是平均体重增加; (4)1型糖尿病的研究; (5)对青少年或儿童的研究尽管对搜索术语没有语言限制,但由于时间和翻译的限制,摘要未被翻译成英文的论文被排除在外</p><p>没有通过电子检索确定的感兴趣的论文是审查文件中的参考文献与必要时通过电子方式检索的论文进行了交叉检查</p><p>会议摘要也被搜索了DPP-4抑制剂的研究,因为目前大多数数据仅以抽象形式提供.2型人群体重增加的患病率和后果糖尿病患者2型糖尿病患者体重过重和肥胖越来越普遍英国和威尔士的74项一般实践调查显示,2型糖尿病患者超重(BMI> 25kg / m ^ sup 2 ^)的比例增加从1994年的730%到200G的806%最近从英国一家医院收到的3637名糖尿病患者的研究结果电子糖尿病登记表明,86%的2型糖尿病患者超重或肥胖,52%的人肥胖,81%的患者有病态肥胖(BMI> 40kg / m ^ sup 2 ^)(图1)8被广泛接受肥胖是2型糖尿病的主要可改变风险因素,因为体重过重与胰岛素抵抗相关2 与肥胖自然史相关的体重增加可导致其他心血管危险因素(如血脂和血压)的恶化,并且是冠状动脉疾病的独立危险因素1事实上,一项为期2年的结果的前瞻性队列研究在美国的17 195名患者中,与没有医疗条件的患者相比,51-61岁糖尿病和肥胖患者的死亡率高出68倍(诊断为糖尿病后2公斤与冠状动脉相关风险相关) 1 1 6心脏病(95%置信区间[CI] 075-178),体重减轻> 11 kg,相对危险度为087(049-155),但各亚组之间无显着差异</p><p>英国大多数2型糖尿病患者超重或肥胖8(由Daousi等人8,经BMJ PubUshing Group许可转载)然而,已确定减肥可减少心​​血管疾病有或没有2型糖尿病的超重患者的风险前瞻性临床结果试验如糖尿病预防项目已证明超重患者的体重减轻可改善血糖状态,血脂和血压,并显着降低患2型糖尿病的风险1314此外美国癌症协会癌症预防研究中对4970名超重糖尿病患者进行了12年随访的前瞻性分析显示,有意减重10-15%的初始体重与显着减少33%有关死亡率15体重增加是2型糖尿病患者血糖控制的障碍血糖控制与肥胖自然史相关的体重增加的后果已被充分理解随着体重增加,肝脏和外周组织对胰岛素的反应如肌肉减少(所谓的'胰岛素抵抗')为了弥补,insuli n水平上升(高胰岛素血症)在某些个体中,例如那些预先治疗糖尿病的个体,β细胞胰岛素分泌反应不充分 - 胰岛素水平不足以弥补胰岛素受损的影响 - 葡萄糖耐受不良或空腹血糖水平升高2与肥胖和药物诱导的体重增加相关的体重增加的生理效应可能是不同的,体重增加的几个重要后果可能表现为独立于体重增加的刺激因此,肥胖与体力活动减少相关16,因此,生活方式干预不太可能在体重较高的患者中取得成功</p><p>事实上,超重和肥胖患者接受与体重增加相关的药物治疗减肥计划期间减肥的可能性较小17此外,体重不仅会影响身体健康,还会影响身体健康</p><p>还有心理健康18在英国的27924调查中随着体重指数(BMI)的增加,医院治疗的患者健康相关效用随着体重指数(BMI)的增加而降低(图2)20 EQ-5D是由EuroQoL小组开发的一份调查问卷健康结果的方面或“领域”(流动性,自我保健,日常活动,疼痛和不适,焦虑和抑郁),每一个都被评为三类(无问题,一些问题,严重问题)19 In EQ-5D,一个在任何领域都没有问题的个体(即完美健康状态)得分为1健康相关效用在2型糖尿病患者中显着低于所有BMI类别中没有糖尿病的患者20同样,对2型糖尿病患者的研究表明,增加BMI与较差的身体机能21和工作残疾的增加22相关,以及较低的主观健康相关生活质量23和心理健康(包括较低的自尊和增加的焦虑)和抑郁症)图2 2或2型糖尿病患者体重增加导致健康相关效用和生活质量降低(EQ-5D评分)20(Lee等人转载)20,经Blackwell Publishing许可)体重增加对治疗依从性的负面影响虽然人们普遍认为体重增加与健康相关的生活质量较差以及焦虑和抑郁的发生率增加有关,但这些问题尤其值得关注患有2型糖尿病的患者尽管尝试维持饮食建议,但体重增加仍然持续增加,并且药物治疗所需的不可避免的增加会导致沮丧和失败的循环,从而影响患者遵守严格血糖目标和坚持推荐饮食的愿望25 121名2型糖尿病患者对抗高血糖药物的患者信念的研究,认为定期使用糖尿病药物会导致体重增加与减少药物依从性显着相关26使用世界卫生组织糖尿病治疗满意度调查问卷的研究(WHO-DTSQ) )表明2型糖尿病患者体重指数较高的患者对其糖尿病治疗的满意度较低[27]体重增加对患者对药物治疗态度的影响不容小觑,因为2型糖尿病患者不耐高血糖治疗是一个关键问题美国的一项回顾性研究各州表明,在第一次开处方后,有105%的患者未能填写第二个处方用于初始或任何其他抗高血糖药物</p><p>在12个月时,370%的患者完全停止了药物治疗,非持续性的比率特别高胰岛素治疗(69 2%)28显然,不依从性患者面临不受控制的高血糖风险虽然患者对抗高血糖治疗的依从性受多种问题的影响,但任何因素如体重增加都可能对治疗产生负面影响坚持具有临床意义医疗资源对体重增加的影响权重收益也具有重要的医疗资源影响在美国进行的一项回顾性队列研究表明,与体重增加较少或无体重​​的患者相比,3年内体重增加> 20磅(9千克)的患者的总医疗费用显着增加29重要的是,与体重增加相关的最高成本是由糖尿病患者引起的;该组3年内体重增加≥20磅的成本平均增加为1379美元,而总体人口增加561美元由于体重增加,大部分额外费用是药房费用,部分反映了使用促进体重减轻的药物治疗因药物治疗引起的体重增加可能会使大量2型糖尿病患者高于推荐减肥药物的阈值</p><p>例如,大约三分之一的2型糖尿病患者英国属于BMI范围25-299 kg / m ^ sup 2 ^,英国国家健康与临床卓越研究所(NICE)目前的治疗指南允许在2型糖尿病患者中使用抗肥胖药物BMI> 27 kg / m ^ sup 2 ^(西布曲明)或> 28 kg / m ^ sup 2 ^(奥利司他)8,30,31最新的体重管理剂,大麻素CB ^ sub j ^ - 受体拮抗剂利莫那班,最近已在过度研究中进行了研究患有2型糖尿病的高血压或肥胖患者在RIO-糖尿病(肥胖 - 糖尿病中的利莫那班)试验32这是一项为期1年的随机,双盲,安慰剂对照试验,共有1047名2型糖尿病患者和BMI 27-40接受二甲双胍或磺脲类药物治疗并且被要求在试验期间遵循低热量饮食(600kcal /天缺乏)的kg / m2治疗1年后,每日一次利莫那班5mg或20mg减轻体重基线为23kg和53kg,而安慰剂减少14kg(p = 0013和</p><p>抗高血糖药物治疗和体重增加2型糖尿病的治疗算法目前ADA / EASD对2型糖尿病高血糖管理的共识算法,以及其他国家指南,如联合英国社会指南(JBS 2)预防心血管疾病在英国,建议生活方式干预(专业饮食建议和增加身体活动)以减轻体重应该是实现2型糖尿病血糖控制的第一种方法4,34 然而,在临床实践中,难以实现体重减轻患有2型糖尿病的患者认为强化饮食和生活方式改变具有限制性35,并且临床研究表明,生活方式干预不能实现足以在大多数患者中提供正常血糖控制的持续体重减轻36因此,大多数2型糖尿病患者需要进行抗高血糖药物治疗以实现血糖控制二甲双胍2型糖尿病药物治疗指南主要基于UKPDS试验的死亡结果ADA / EASD指南推荐二甲双胍作为药物根据其结果优势和对体重的影响,对患有糖尿病的患者的首选4在UKPDS中建立了二甲双胍强化血糖控制的临床益处</p><p>该研究表明,与常规治疗相比,二甲双胍强化治疗中位数持续时间为107年,显着降低ed HbAlc水平,糖尿病相关死亡率降低42%(p = 0017),全因死亡率降低36%(p = 001 1)3此外,二甲双胍治疗可显着降低糖尿病相关终点(p = 00034) ),全因死亡率(p = 0021)和中风(p = 0032)与基于磺脲类或胰岛素的强化治疗进行比较,但与这些药物相关的体重增加情况当二甲双胍失效时会发生什么</p><p>对于单独使用二甲双胍未能达到血糖控制(HbAlc> 7%)的患者,ADA / EASD指南建议将二甲双胍与磺脲类药物(被认为是最便宜的选择),基础胰岛素(最有效的选择)或格列酮组合使用(没有与磺脲类和胰岛素相关的低血糖风险的选择)4一些国家的国家指南与该算法不同;例如,在英国,NICE目前的指导意见是,格列酮仅用于二甲双胍或磺脲类药物禁忌或不能耐受的患者38,当口服药物未能通过审核时考虑胰岛素治疗目标HbA] C为75%34然而,应该注意的是,英国临床糖尿病专家协会(ABCD)在NICE评估和随后延长两种吡格列酮许可证后也发表了关于使用格列酮的立场声明</p><p> 2003年9月,欧洲药品评价机构(EMEA)对罗格列酮进行了研究,ABCD建议,对于无法服用二甲双胍的患者或肾功能不全患者,格列酮类药物应视为单药治疗,并且应优先选择格列酮类药物</p><p> 2型糖尿病肥胖患者口服抗高血糖药物(二甲双胍)39 ABCD还指出,仔细监测三联对于严重肥胖和/或无法服用胰岛素的患者,应考虑包括二甲双胍,磺脲类和格列酮的治疗ABCD声明指出,需要谨慎监测格列酮治疗期间的液体潴留和心力衰竭,尤其是肾病患者和/或胰岛素患者39磺脲类药物使用磺脲类药物或胰岛素进行强化血糖控制的临床结果有益于UKPDS 33十多年来,与传统疗法相比,磺脲类药物或胰岛素强化治疗显着改善了血糖控制(HbAlc 70%vs 79%),并且显着降低任何糖尿病相关终点的风险12%(p = 0029),主要原因是微血管终点率降低25%{p = 00099] 5强化治疗然而,磺脲类药物或胰岛素也与10年时体重增加明显相关(平均31千克; 99%CI -09到70,</p><p>大多数临床研究显示磺脲类药物治疗后体重增加已经研究了第一代化合物如氯磺丙脲和甲苯磺丁脲,或第二代药物如格列本脲(格列本脲)和格列吡嗪42的影响</p><p>'第三代'磺脲类药物如格列美脲有多种对老年人的化合物有益,包括每日一次给药,快速起效以及在低血糖条件下更有效地维持较低的胰岛素水平43,因此,与同类药物相比,也可能与较旧的药物相比减轻体重 一项针对284名2型糖尿病患者的开放性研究显示,格列美脲以每日一次4毫克的剂量进行治疗,与4个月时体重平均减少1 9千克,1年时体重29千克相关</p><p>在常规门诊实施520例2型糖尿病患者的回顾性队列研究显示,与格列本脲相比,格列美脲(基线减少20 kg)的平均体重减轻更多(减少06 kg;图3体重增加(A)密集)与常规治疗相比,葡萄糖控制和(B)2型糖尿病患者的胰岛素和磺脲类药物5(经Elsevier许可,转载自UKPDS 335)另一种每日一次的磺脲类药物可能与较老的磺脲类药物相比体重增加较少,是改良释放(MR)制剂格列齐特对800名2型糖尿病患者进行为期2年的研究表明,格列齐特MR 30-1 20 mg每日一次,显着改善血糖控制l对体重没有显着影响(平均增加2年036公斤)44 GUIDE研究(2型糖尿病患者的葡萄糖控制:Diamicron MR vs glimepiride),一项针对845名2型糖尿病患者的随机双盲对照试验,结果显示,格列齐特MR 30-1 20 mg,每日一次,连续27周,治疗血糖控制均为1~6 mg格列美脲,而gliclazide MR和格列美脲组均为体重增加05 kg,而格列美脲为45 kg</p><p>格列齐特MR与低于格列美脲的低血糖发作率显着降低(分别为37%和89%; </p><p>然而,应该注意的是,目前用于2型糖尿病的ADA / EASD治疗算法引用了通用磺脲类药物的低成本作为该类别4的主要优势,以及仅可用的新药物的相对增加的成本品牌药物必须与其相对益处相平衡胰岛素有充分证据表明,胰岛素治疗改善血糖控制往往与体重增加有关在UKPDS中,接受胰岛素治疗的患者在所有治疗组中的体重增加最多,体重增加40kg(31-49,</p><p>与传统胰岛素制剂相比,用新型胰岛素类似物替代胰岛素(如门冬胰岛素和赖脯胰岛素,以及长效胰岛素甘精胰岛素和地特胰岛素)更接近于正常的每日胰岛素健康个体的概况研究比较新型胰岛素类似物和传统胰岛素制剂对体重的影响因此,通常提供相互矛盾的结果例如,虽然对于2型糖尿病患者进行的一项为期28周的开放性研究显示,每日一次胰岛素甘精胰岛素的体重增加明显少于每日一次或两次NPH胰岛素47,睡眠时间的研究甘精胰岛素或NPH胰岛素的给药显示组间体重增加没有显着差异48,49例外的是地特胰岛素,临床研究一致表明,与其他基础胰岛素相比,体重增加较少,因此,22周,随机, 395名2型糖尿病患者的开放性研究表明,基础胰岛素地特胰岛素(门诊胰岛素门冬胰岛素)治疗对基础NPH胰岛素(进餐时常规胰岛素)提供了相似的血糖控制,但与体重增加较小有关(05kg) vs 11公斤; </p><p>同样,对505例2型糖尿病患者进行的为期26周的随机,开放性研究显示,当两种方案中门冬胰岛素用于进餐时,基础胰岛素地特胰岛素的基线水平显着低于NPH胰岛素(10相对于基线分别为18 kg; p = 001 7)51目前尚不清楚为什么地特胰岛素对体重的影响小于其他胰岛素与胰岛素抗高血糖治疗相关的体重增加具有重要影响;胰岛素治疗通常在2型糖尿病中延迟,部分原因是医生和患者对体重增加的担忧5,42,某些患者胰岛素不适合(由于就业考虑或针头厌恶),以及随之而来的高持续性用胰岛素治疗28 事实上,糖尿病态度,愿望和需求(DAWN)研究表明,50-55%的全科医生和护士尽可能长时间地延迟胰岛素治疗2型糖尿病52格列酮哪种格列酮是最新批准的口服药物类别英国2型糖尿病的治疗最近报道了这些药物的几项结果研究,并提供了与这些药物相关的体重变化的长期数据</p><p>大血管事件前瞻性吡格列酮临床试验(PROactive)6调查吡格列酮15-45 mg或安慰剂治疗2型糖尿病和大血管病患者对心血管结局的影响约3年吡格列酮治疗对原发性复合心血管终点的影响(包括全因死亡率,非致命性心肌梗死)梗死,中风,急性冠状动脉综合征,冠状动脉或腿动脉的血管内或外科手术干预踝关节上方的绷带)没有达到统计学意义(风险比[HR] 090,95%CI 080-102 ,? = 0095)在全因死亡率,非致死性心肌梗死和中风的主要二级复合终点中观察到显着降低16%(HR 084,95%CI 072-098,p = 0027)6但是,21%吡格列酮治疗组患者出现水肿,与安慰剂相比,吡格列酮新发心衰患者的报告发生率增加(11%vs 8%;使用雷米普利和罗格列酮药物治疗的糖尿病减少评估(DREAM)试验,在5269名空腹血糖受损和/或葡萄糖耐量受损的成年人中进行了比较,比较了罗格列酮8 mg或安慰剂治疗2型糖尿病对中位3年治疗的影响53 DREAM显示罗格列酮治疗降低了复发的主要终点</p><p>与安慰剂相比,糖尿病或死亡率降低60%(HR 040,95%CI 035-046,</p><p>ADOPT(糖尿病结果进展试验),比较罗格列酮,二甲双胍和格列本脲(格列本脲) 4360例接受诊断为糖尿病的患者的初始治疗54 ADOPT的主要结果是抗高血糖治疗的持久性,定义为5年时单药治疗失败(空腹血糖> 10mmol / L)的累积发生率</p><p>该试验表明罗格列酮治疗提供更持久相对于二甲双胍或格列本脲的血糖控制(罗格列酮,二甲双胍和格列本脲单药治疗失败的发生率分别为15%,21%和34%;相对于其他药物,罗格列酮的风险显着降低)4年后,HbA] C的差异也有统计学意义 - 尽管相对于二甲双胍的差异很小如在其他格列酮结果试验中观察到的那样,罗格列酮与增加相关5年(48公斤)的平均体重值得注意的是,罗格列酮的体重增加随着时间的推移逐渐增加,并且在治疗期间似乎没有达到明显的平台期格列本脲也导致增加(16公斤),而二甲双胍与平均体重下降(29kg)水肿率也显着(p)在格列酮试验中,格列酮治疗中观察到的显着体重增加在格列酮试验中是一致的,无论是作为单一疗法还是与单独使用相结合同样,对健康技术评估(HTA)进行的荟萃分析显示剂量依赖性体重增加与p ioglitazone和罗格列酮作为单药治疗或与磺脲类药物,二甲双胍或胰岛素联合使用56自2004年HTA审查以来发表的系统Medline搜索格列酮研究证实了这些结果,显示了与磺脲类药物,二甲双胍,瑞格列奈或联合应用格列酮治疗的重要平均体重增加研究至少持续24周的胰岛素(图4)这需要与来自结果研究的越来越多的证据进行平衡</p><p>迪特药物是一种重要的药物类别,可以维持血糖控制和减少心血管事件</p><p>此外,迪尔是一些尽管使用格列酮治疗可以实现体重减轻的证据 一项对格列酮治疗体重增加病史的8例2型糖尿病患者的研究显示,热量限制和行为改变计划与1​​6名年龄和性别匹配的2型糖尿病患者一样有效减轻体重接受格列酮治疗57口服糖尿病药物增加体重的机制虽然磺脲类药物,胰岛素和格列酮类药物都会导致体重增加,但重要的是要注意药物类别之间发生这种情况的脂肪机制胰岛素治疗(和磺脲类药物的促胰岛素作用)增加体重脂肪和瘦肉量58通过减少糖尿和对脂肪组织的合成代谢作用,并且由于增强食欲的作用42相比之下,格列酮具有降低胰岛素抵抗的矛盾效应,尽管体重增加(通常预期会加剧胰岛素抵抗)格列酮类药物对胰岛素敏感性的有益作用可能是b e解释了这些药物主要将脂肪重新分配到内脏库和肝脏/骨骼肌(这有助于胰岛素抵抗)59,60,并向皮下脂肪库(可通过脂肪细胞因子介导的有益作用降低胰岛素抵抗)事实上,死亡DREAM研究显示,腹部脂肪优先沉积在腹部,导致腰臀比显着降低53此外,格列酮治疗通常伴有血压的轻微下降;罗格列酮和吡格列酮对脂质谱的影响不同,虽然两者都倾向于增加高密度脂蛋白(HDL) - 胆固醇,并可能减少小密度,更致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白(LDL)颗粒罗格列酮倾向于增加低密度脂蛋白胆固醇对脐橙甘油三酯水平的影响(在荟萃分析中,罗格列酮治疗与LDL-胆固醇+ 153mg / dL和甘油三酯-11mg / dL的加权平均变化相关),而吡格列酮往往对LDL-具有更中性的作用</p><p>胆固醇和降低甘油三酯水平(LDL胆固醇的加权平均变化为-04 mg / dL,甘油三酯的加权平均变化为-397 mg / dL)61与吡咯烷酮或磺脲类药物相比,格列酮治疗可能与更有利的脂肪分布有关</p><p>格列酮治疗也可导致然而,液体潴留增加[62,63],这是导致水肿增加的原因,并且这些药物可能增加心力衰竭的风险</p><p>此外,无论如何他所涉及的机制,体重增加与抗高血糖治疗仍然是健康专业人士关注的问题,因为很难给超重高血糖患者提供明确的生活方式信息 - 减肥是他们管理的核心特征 - 同时开具促进体重增加的药物图4格列酮在2型糖尿病患者中引起体重增加或与其他口服降血糖药或胰岛素联合使用6,63,86-89,MF =二甲双胍; SU =磺酰脲需要新的重量中性抗高血糖药物来自大规模临床试验的证据支持二甲双胍,磺脲类药物,格列酮类和胰岛素治疗的长期益处,为2型糖尿病患者提供血糖控制和改善临床结果然而,试验还表明,虽然二甲双胍是体重中性的,但其他附加的口服抗高血糖药物和胰岛素可以导致显着的体重增加</p><p>这些发现已经通过现实临床实践研究中的研究证实9546的回顾性研究2型糖尿病患者在美国的管理式医疗环境中接受单一抗高血糖药物治疗至少12个月,结果显示二甲双胍显着减轻体重,但在开始用磺脲类药物,格列酮或胰岛素治疗后体重明显增加(图5)无论t如何,2型糖尿病患者难以减轻体重药物治疗的混淆效果当前ADA / EASD治疗算法(磺脲类,格列酮类或基础胰岛素)推荐的二甲双胍的附加治疗都可以导致体重增加医生开始对无法达到血糖的患者进行附加治疗因此,用二甲双胍控制面临体重管理的选择或改善血糖控制 显然,新的口服抗高血糖药物可以提供额外的血糖控制而不会增加体重</p><p>图5在临床实践中接受抗高血糖药物治疗的2型糖尿病患者治疗12个月后的体重变化64没有体重增加的血糖控制: DPP-4抑制剂二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过酶抑制肠促胰岛素激素,胃抑制多肽(GIP),特别是胰高血糖素样肽-1(GLP-I)的快速降解来改善血糖控制DPP-465肠易激素在食物摄入过程中从胃肠道分泌出来,起到增强胰岛素对口服葡萄糖的反应的作用,但不是静脉注射('肠促胰岛素作用')66 GLP-I具有广泛的短期葡萄糖调节作用动作67,并可能起到保护或增强胰岛β细胞功能的作用68肠易激综合征的反应在2型糖尿病患者中受损69,因此DPP-4抑制作用是通过提高生物活性GLP-1水平来恢复肠促胰岛素效应的理论上有吸引力的方法此外,由于DPP-4抑制仅影响葡萄糖依赖性胰岛素分泌和胰高血糖素释放,DPP-4抑制剂相对于磺脲类药物应引起较小的促胰岛素作用且很少或没有低血糖(因此不需要增加能量摄入以抵消低血糖)与现有的抗高血糖药物相比,这些性质可以预测DPP-4抑制的体重增加风险降低DPP-4抑制剂西他列汀(Januvia; MK-0431,Merck&Co,Whitehouse Station,New Jersey,USA)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准为二甲双胍或格列酮的单药治疗或附加治疗,用于治疗2型糖尿病另一名DPP -4抑制剂,维达列汀(Galvus; LAF-237,诺华,巴塞尔,瑞士),目前处于晚期发展阶段对患有2型糖尿病的患者进行了临床试验,其中西格列汀和维达列汀的治疗持续时间长达52周,将药物作为单药治疗用于未接受药物治疗的患者,或作为无法通过二甲双胍或格列酮用于血糖控制的患者的附加治疗70西格列汀安慰剂对照研究对2型糖尿病患者未实现血糖控制饮食和运动单独显示西格列汀100或200毫克每日一次提供HbA10显着减少06-1 0%治疗持续时间长达24周71,72研究741拍Widi 2型糖尿病患者表明,西格列汀100 mg或200 mg每日一次治疗24周,HbA10减去安慰剂组分别减少079%和094%.73西他列汀单药治疗耐受性良好,与低血糖事件无明显增加相关在一项为期24周的研究中,对于轻度至中度高血糖(Hb)的701例2型糖尿病患者,对体重没有显着影响(-02 kg和-01 kg与基线相比,西格列汀分别为100 mg和200 mg) A] C 70%)尽管正在进行二甲双胍(> 1500 mg /天),但与安慰剂相比,每日一次口服西格列汀100 mg,持续24周,使HbA10降低065%(图6)70,74西格列汀的添加量也显着增加改善空腹血糖,餐后2小时血糖,禁食和餐后胰岛素和C肽水平,以及β细胞功能的稳态模型评估,与安慰剂相比,widi体重无显着差异A 52 - 周报在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中,比较依那西汀100 mg或格列吡嗪5-10 mg每日两次的加用治疗,结果显示西他列汀使HbA10降低067%,并且对于降低HbA1075而言并不低于格列吡嗪</p><p>此外,添加西格列汀与二甲双胍相关的低血糖发生率较低(格列吡嗪组为49%对32%),西格列汀可减轻体重(15公斤)而格列吡嗪组的体重增加(11公斤)</p><p>对353例类型的患者进行为期24周的研究2例糖尿病患者HbA10> 70%尽管治疗widi吡格列酮30-45 mg显示HbA10减少07%,加入西格列汀100 mg吡格列酮与加用安慰剂相比,治疗组之间体重变化无显着差异76 6 当用于2型糖尿病患者的二甲双胍治疗时,西格列汀或维格列汀对DPP-4的抑制作用显着改善血糖控制70,74,80(经Barnett70转载,经许可)Vildagliptin在一项为期2周的安慰剂对照研究中单独饮食和运动未达到血糖控制的2型糖尿病患者,维格列汀25 mg每日两次使HbAlc从基线降低06%,与安慰剂相比,空腹血糖和平均膳食葡萄糖水平显着降低维他格汀治疗无关低血糖事件的发生率显着增加,并且对体重没有显着影响在未接受过治疗的2型糖尿病患者中,使用较高剂量的维达列汀(50 mg,每天两次)单药治疗的52周研究显示出较低的减少在HbAlc(-10%vs - 14%)中,二甲双胍1000 mg,每日两次,共52周78.维达列汀治疗没有改变体重(我改变+03 + - 02 kg),而二甲双胍治疗的患者表现出适度的体重减轻( - 19 + - 03kg)另一项研究显示,与24小时内每日8 mg罗格列酮相比,维格列汀50 mg每日两次降低非劣效HbA] C 79再次,维格列汀对体重没有显着影响(-03 + - 02 kg),而罗格列酮显着增加平均体重16±03 kg每日一次50 mg维格列汀的附加治疗,加入时HbA1 c显着降低正在进行的二甲双胍(> 1500mg /天)治疗70,80维持血清素/二甲双胍组合对HbAlc的改善可维持长达52周的治疗(图6),而血糖控制因二甲双胍而恶化</p><p>迄今为止已发表的临床证据表明tiiat DPP-4抑制剂提供体重中性血糖控制,当单药治疗或2型糖尿病患者加用其他口服抗高血糖药物时,低血糖风险低</p><p> iabetes直到DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者临床终点的益处的长期结果试验获得证据,DPP-4抑制剂可能被用作联合用药方案的一部分DPP的可能性-4抑制剂可能通过逆转胰岛β细胞功能的下降来靶向2型糖尿病的根本原因,但是,可能具有相当大的治疗重要性,并且等待这些药物的临床结果试验的结果有兴趣Incretin类似物替代方案利用GLP-1的葡萄糖调节作用的治疗方法是用抗DPP-4降解的GLP-1模拟物治疗临床开发中最先进的两种药物是艾塞那肽和利拉鲁肽,两者都必须通过皮下注射给药81 ,82 Exenatide(Byetta; exendin-4 / AC2993,Eli-Lilly,印第安纳州印第安纳波利斯,美国)于2005年4月被美国FDA批准作为辅助治疗,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制,这些患者未能对二甲双胍实现充分控制和/或目前正在研究III期临床试验中的磺酰脲Liraglutide(NN211,Novo Nordisk,Bagsvaerd,丹麦)长期临床研究已经研究了艾塞那肽的作用,每日两次,每次5或10 pg皮下注射,作为附加物2型糖尿病患者未能通过磺脲类药物或二甲双胍实现血糖控制的治疗83,84这些研究表明,添加艾塞那肽可以维持额外的血糖控制(额外的HbA ^ sub 1c ^减少> 10%)至82周,尽管> 30%的患者在这些试验中出现恶心和呕吐的药理学GLP-I水平特征,艾塞那肽治疗与进展有关在整个研究过程中持续减少体重;完成82周二甲双胍/艾塞那肽联合治疗的患者体重平均从基线体重减少53±08kg84重要的是要注意,完成82周治疗的患者数量相对较少(92名患者)共有150名患者开始进行开放标签延长期,223名随机分配到原安慰剂对照试验中,辍学对结果的影响尚不清楚 目前还没有关于利拉鲁肽长期作用的公开信息,短期临床研究表明,当加入二甲双胍时,这种GLP-I模拟物在体重和HbA ^ sub 1c ^方面发挥相似的作用,但也与widi有关</p><p>恶心和呕吐的发生率增加相似85虽然艾塞那肽诱导的体重减轻与药物相关的恶心和呕吐无关[83,84],但胃肠道副作用与DPP-4抑制剂的安慰剂样耐受性形成对比</p><p>证据表明,艾塞那肽治疗的临床显着体重减轻可能仅限于一部分患者83,84由于GLP-I模拟物必须通过注射给药,因此它们在抗高血糖治疗中的地位可能作为无法实现血糖控制的患者的附加治疗与口服药物的组合澄清艾塞那肽和利拉鲁肽在等待长期研究之前的潜在作用这些患者组中含有胰岛素的药物结论体重增加是限制2型糖尿病有效治疗的一个因素增加的体重不仅影响糖尿病患者实现血糖控制的生理能力,还影响他们的心理健康,质量抗高血糖治疗的生命和持久性2型糖尿病患者体重增加也可能与增加医疗保健资源负担有关,包括增加使用体重管理药物当前ADA / EASD治疗指南是基于大规模临床结果试验的证据二甲双胍,磺脲类和胰岛素对长期血糖控制和2型糖尿病患者大血管和微血管结局的益处这些指南建议二甲双胍作为一种有效的一线抗高血糖药物,对2型糖尿病患者无体重增加时二甲双胍然而,所有推荐的se康复治疗方案(磺脲类,格列酮类和胰岛素)可以显着增加体重因此,提供血糖控制而不增加体重的新药物将成为治疗2型糖尿病药物的一种受欢迎的补充剂</p><p>口服初步临床试验经验DPG-4抑制剂如西他列汀和维达列汀表明,当加入二甲双胍时,这些药物可代表改善血糖控制的替代治疗选择,但与现有抗高血糖药物相关的体重增加目前,他们缺乏结果数据,这是迫不及待的等待特别是从血糖控制的持久性观点来看,必须通过皮下注射施用的艾塞那肽等GLP-1类似物已被证明可以减少临床试验中的体重,并且可能对无法实现的患者有用口服药物控制血糖使用DPP进行长期临床试验与已建立的抗高血糖药物类别相比,需要4种抑制剂和肠促胰岛素模拟物来评估这些药物的相对风险/效益特征</p><p>致谢声明:这项工作得到了Merck Sharp&Dohme Limited的无限制教育补助金的支持</p><p>出版物是作者的出版物,并不一定是出版商或赞助商的出版物或赞助商AB已收到Bristol-Myers Squibb,GSK,Novartis,Merck,Sharp和Dohme,Novartis,Servier和Takeda的讲座和咨询工作费用,但不是由于他在制作本手稿中的作用,JA由Merck Sharp&Dohme Limited支付,以便为本次审查的制作提供帮助,也适用于其他制药公司KJ是Merck,Sharp和Dohme的员工RM已经由Merck&Co Inc,美国新泽西州Whitehouse Station资助,进行为期1年的实习,进行了最初的Medline搜索</p><p>鉴于RM的原始搜索与论文的撰写之间的时间间隔,JA确保所有相关论文得到确认RM和JA为AB提供了Medline搜索的概述以及我们的调查结果中提出的关键问题AB提供了战略方向这篇评论文章对其设计和内容做出了贡献</p><p>该评论随后由JA以手稿形式编写 所有作者(AB,JA,KJ,RM)都对其他草案进行了评论,并且JA管理了意见的整合,以制作提交稿的最终草稿</p><p>参考文献1 Rimm EB,Stampfer MJ,Giovannucci E,et al Body size and fat distribution as美国中年和老年男性冠心病的预测因素Am J Epidemiol 1995; 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